A leukoplákiák jelentősége a szájüregi daganatok etiopatogenezisében

1669

Létrejöttük legtöbbször megelőzhető, szűrővizsgálatok során felismerhetők, megfelelő kezelés mellett elkerülhető, hogy belőlük igazi malignus daganat fejlődjön ki.

Bevezetés
A sztomatológiában praecarcinosus léziókat és precarcinosus állapotokat különböztetnek meg. Az állapotok nem helyi, hanem valamilyen, z egész szervezetet érintő betegség szájüregi manifesztációi, amelyek a daganatkeletkezés fokozott kockázatával járnak (vashiányos anaemia, lichen oris, lupus erythematodes, xeroderma pigmentosum stb.).
A léziók (pl. leukoplákia, eritroplákia) jelentősége nagyobb. Ezek megváltozott morfológiájú szövetterületek, melyekben – daganatkeltő tényezők hatására – gyakrabban fordul elő rák, mint a hasonló lokalizációjú, normálisnak tűnő nyálkahártyán. Lényegében krónikus, helyileg ható fizikai-kémiai irritációkra adott, lokális szövetreakciónak tekinthetők. A leukoplákia a leggyakrabban előforduló praecancerosus elváltozás. A kifejezést Schwimmer (magyar bőrgyógyász) használta először 1877-ben, a szájüreg fehér színű elváltozásait jelölte így. A teljes populációra vetítve, egyes országokban 0,1–11,7% közötti, míg hazánkban 1,3–5,6% közötti az előfordulás gyakorisága (a különböző közlemények szerint). Az elváltozások már hónapokkal vagy évekkel a rák kialakulása előtt jelentkezhetnek, vagy a már kifejlett, malignus elváltozás mellett találhatók. A WHO megfogalmazása szerint: a szájnyálkahártya olyan fehér foltja, mely klinikai és szövettani szempontból más betegségcsoportba (pl. lichen, candidiasis) nem sorolható be. Kizárólagosan klinikai fogalomról van tehát szó, a diagnózis kizárásos alapon születik. A szájnyálkahártya 5 mm-nél nagyobb, letörölhetetlen, krónikusan fennálló fehér foltját nevezzük így, melynek keletkezése nem vezethető vissza semmilyen fizikai vagy kémiai tényező oki hatására, kivéve a dohányzást.

Etiológia
A dohány használatának minden formája (dohányzás, dohánylevél rágása) és a leukoplákia kialakulása között kifejezett kapcsolat áll fenn. Ez az összefüggés igen erős, következetes, reprodukálható, biológiai szempontból hiteles és határozottan dózisfüggő. A dohányzás abbahagyását követő leukoplákia-regresszió magas aránya (kb. 30-60%) régóta ismert tény. Kapcsolat áll fenn a nem homogén leukoplákiák kialakulása és a candidainfekciók között. A candidával felülfertőzött leukoplákiák malignus átalakulása valószínűbb. Számos nem homogén leukoplákia regrediált vagy homogénné vált a candidiasis eredményes kezelését követően. Mindazonáltal a mai napig tisztázatlan, hogy a leukoplákiák kialakulásában kóroki tényezőként vagy társult fertőzésként tekintsünk-e a candidiasisra. Számos szerző vizsgálta a human papillomavirus (HPV) szerepét és a malignus transzformáció lehetséges módját premalignus léziókban. Az eredmények ellentmondásosak, de tény, hogy a praecancerosisokban kétszer-háromszor, a malignus daganatokban négyszer-ötször gyakrabban mutatható ki a HPV, mint az egészséges szájüregi szövetekben.

A bételdiórágás, az alkoholfogyasztás (elsősorban az égetett szesz) egyértelmű rizikófaktorai a szájüregi leukoplákiák kialakulásának. Az elmúlt évtizedekben többször felmerült, hogy a mechanikus, krónikus irritációnak (morsicatio, fogsor alaplemeze okozta mikrosérülések, kémiai irritáció stb.) szerepe lehet a leukoplákia, majd később, ennek talaján malignus szájüregi daganatok kialakulásában, ezek szerepe azonban nem bizonyított. Tény, hogy a betegek 80-90%-ánál elhanyagolt szájhigiénét, letöredezett fogakat, hibás, a nyálkahártyát, gingivát sértő, irritáló fogműveket találunk, de véleményünk szerint ezek inkább „társuló”, mint oki tényezők. Silverman és Galante rámutatnak, hogy bár az Egyesült Államokban kb. 20 millió ember hord kivehető fogsort, de a keményszájpad- és gingivacarcinoma együttesen sem teszi ki a szájüregi daganatok 11%-át, illetve a test összes tumorainak 0,5%-át. Véleményük szerint tehát a mechanikus irritáció önmagában nem indokolja ezen lokalizációjú daganatok kialakulását. Az AIDS-, illetve a HIV-fertőzés orális tünetei közül diagnosztikus értékűnek tartják a szőrös, ún. „hairy”-leukoplakiát, amely jellemzően a nyelv szélén, hátán helyezkedik el, hullámosan hiperkeratotikus (elszarusodást mutató) felszínű, és szövettani képe jellegzetes. Ez utóbbi elváltozást az Epstein–Barr-vírus okozza. Bármilyen ok (transzplantáció utáni állapot, tartós szteroidkezelés pl. autoimmun betegség miatt, diabetes stb.) miatt immunszupprimált állapotban lévő egyénekben gyakrabban találunk leukoplákiát, és ezen betegeknél gyakoribb a daganatos megbetegedések előfordulása is. Bánóczy és munkatársai a leukoplákiás nyálkahártya-területek permeabilitását, a nyálkahártyák lipidszerkezetét, illetve ezek változásait vizsgálták.

A szájüreg nyálkahártyája fontos szerepet tölt be az alatta elhelyezkedő szövetek és nyálmirigyek védelmében. Ebben a folyamatban nagy jelentőséggel bír a nyálkahártya permeabilitása, tehát hogy mennyire átjárható külső (pl. karcinogén) faktorok számára.
Arra keresték a választ, hogy a leukoplákiák esetében megfigyelt, fokozott keratinizáció mennyiben befolyásolja az adott nyálkahártyarész permeabilitását a karcinogén faktorok (dohányzás, alkohol) esetében. Vizsgálták a dohány nitrosonornicotinkomponensének átjutását a leukoplákiának minősített léziókon, nézték, hogy a főbb membrán-komponensek (lipidek, glikolipidek) funkciója sérült-e ezen léziókban. 30 betegnél történt biopszia a leukoplákiának vélt léziókból. Klinikailag 26 homogén és 4 nem homogén elváltozásról volt szó. 4 beteg kivételével mindegyikük dohányzott, többségük 20 vagy ennél több szál/nap elszívásáról számolt be. 11 nem dohányzó, illetve alkalmi dohányos betegből vettek egészséges nyálkahártyamintákat, melyek kontrollként szolgáltak. Méréseik szerint a nyálkahártya permeabilitása a keratinizált részeken (pl. palatum, gingiva) a legalacsonyabb, míg a nem keratinizált régiókban (pl. szájfenék) a legmagasabb. Megfigyeléseik azt mutatták, hogy a leukoplákiás (hiperkeratotikus) léziók permeabilitása lényegesen magasabb volt az egészséges kontroll-nyálkahártyáknál, de ez a különbség nem volt szignifikáns. A leukoplákiák esetében észlelt hiperplasztikus és hiperkeratotikus elváltozások lehetnek a szövetek védekezési mechanizmusának jelei is. Dohányosoknál ezeket a szöveti átalakulásokat a kémiai irritáció okozhatja, ezt bizonyítja, hogy a dohányzás abbahagyása után a leukoplákiák olykor eltűnnek, vagy lényegesen megkisebbednek. Bár erős bizonyítékokkal rendelkezünk arról, hogy a dohányzás szájüregi daganatot okoz, mégsem egyértelmű, hogy a dohányzás elősegíti-e a leukoplákiák malignus transzformációját. Adataink vannak arra, hogy a leukoplákiák esetében nem csupán celluláris (vastagabb, keratinizáltabb mucosa jelenik meg), de kémiai változások (a lipidek összetételében) is történnek. Olyan tendencia figyelhető meg hiperplasztikus, hiperkeratotikus leukoplákiáknál, hogy ezek permeabilitása lényegesen fokozódik a dohány nitrosonornicotin nevű, karcinogén összetevője iránt. Ez a permeabilitás, a leukoplákiát közvetlenül körülvevő, de klinikailag épnek imponáló mucosában és a dohányos betegektől vett kontrollmintákban még magasabb volt.
Fentiek is bizonyítják, hogy a dohányosok leukoplákia-mentes (egészségesnek imponáló) nyálkahártyáiban is kóros strukturális és funkcionális folyamatok indulnak el.

Klinikum – malignus transzformáció
A leukoplákiákat klinikailag homogén és nem homogén csoportokra oszthatjuk.
A homogén leukoplákia egy főként fehér, lapos, egynemű, vékony, sima vagy utcakövezet-szerűen töredezett felszínű, fokozott elszarusodást mutató elváltozás (leukoplakia simplex). A nem homogén csoportba tartozik az ún. verrucosus (szemölcsszerű) és az erozív leukoplakia, ahol a fehér laesio vörös, hámfosztott területekkel váltakozik. Felszínük lehet lapos, de egyenetlen, ulcerosus, noduláris vagy verrucosus. Idesorolják az ún. eritroleukoplákiát is. Utóbbinál gyakori a gombás (a szájüregben gyakran előforduló candida albicansszal való) felülfertőződés. Klinikai vizsgálatok igazolták, hogy a nem homogén leukoplákiák talaján hétszer gyakrabban keletkezik rosszindulatú szájüregi daganat, mint homogén elváltozások esetén. A syphylis (tercier) kapcsán megfigyelt leukoplákia ritka, leggyakrabban a nyelv hátán helyezkedik el. Gyakran fejlődik belőle rosszindulatú daganat. A proliferatív verrucosus leukoplákia ritka elváltozás, másik elnevezése florid papillomatosis. Főként nőket érint (90%), jó részük nemdohányzó (79%), keletkezésében kiemelt szerepet tulajdonítanak a HPV-nak (HPV-16 és 18), elsősorban a gingiván és a palatumon látjuk (80%). A kezeléseknek ellenáll, remisszió esetén is gyakran recidivál. A szájüregi leukoplákiák igen agresszív formája, majdnem minden esetben (87%) várható rosszindulatú daganattá történő átalakulása. A leukoplákia főleg 40-50 év körüli férfiaknál gyakori. A szájüregben bárhol előfordulhat, gyakorisági sorrendben a szájzugban, a buccán, a nyelven, a lágyszájpadon, a szájfenéken és az ajkakon.

Leggyakoribb formája a lapos, a felszínből alig kiemelkedő, jól körülírt leukoplakia simplex. Olykor az ajakpíron helyezkedik el, a szájzugnál a felszíne berepedhet, angulus infectiosus oris megjelenését utánozhatja. Lehet fokális, multifokális, nagy felszínre kiterjedő. Színe leggyakrabban fehér, de keveredhet vörös foltokkal is (pl. eritroleukoplákia esetén). Malignus transzformáció szempontjából a legkritikusabb lokalizáció a lágyszájpad, a nyelv ventrálislaterális széle és a szájfenék. A sublingualis keratosis egyes szerzők szerint önálló entitás, mások szerint a leukoplákia egy olyan formája (lokalizációja), mely főként nők esetében igen hajlamos a malignizálódásra. A leukoplákiák malignus transzformációja nem törvényszerű, de a rákkeletkezés megnövekedett kockázatával jár együtt. Általánosságban elmondható, hogy az összes leukoplákia 2–5%-a, a hámdiszpláziát mutató formák 10–40%-a 10 éven belül valódi laphámrákká fejlődik. Verrucosus és erozív formái különösen hajlamosak az elfajulásra (26%). A malignizáció esélye függ a leukoplákia lokalizációtól. A szájfenéken elhelyezkedő lézió esetében 25–40%, míg egyéb lokalizációban csupán 4–6%. Érdekes, több kutatócsoport által is közölt megfigyelés, hogy a nem dohányzó egyének leukoplákiája magasabb százalékban alakul át malignus daganattá, mint dohányosok esetében. A leukoplákiák malignus transzformációja szempontjából rossz prognózis várható a nem dohányzók, a nők és közepes vagy súlyos hám-diszplázia esetén.

Diagnózis
Általánosságban véve ajánlatos a diagnózis felállítását óvatosan kezelni. 3-4 hetes obszerváció ajánlott, mielőtt elkülöníthetjük más, hasonló elváltozástól (kémiai, mechanikai sérülésektől, morsicatiótól, papillomától, lupus erythematosustól, candidiasistól, lichen planustól, lichenoid léziótól stb.). A képlet észlelésekor két lehetőség áll előttünk. Homogén leukoplákia esetén, dohányzó betegnél, a kiváltó tényező mellőzése, lokális retinoid kezelést kezdünk, a beteget rendszeresen obszerváljuk. Ha a folyamat 1-2-3 hónapon belül nem mutat regressziót, biopsziát végzünk. Nem homogén leukoplákia esetén akkor is végezzük el a biopsziát (kis lézió esetén az in toto exstirpatiót), ha a beteg nem dohányzik, illetve nincs ismert, irritatív faktor. A biztos diagnózis szövettani vizsgálaton alapul. Incisiós vagy excisiós biopsziát végezhetünk. Amennyiben a lézióból szövettani mintát veszünk, vagy a képlet in toto eltávolítását végezzük, sokszor azt látjuk, hogy a szöveti kép nem igazolja egyértelműen a leukoplákiát. Láthatunk helyi hámsorvadást, de jellemzőbb a krónikus gyulladással kísért fokozott elszarusodás. Szövettanilag a hiperkeratózis különböző súlyosságú hámdiszpláziával, azaz a hámsejtek normális differenciálódásának elmaradásával, fokozott sejtoszlással, a hám szokott rétegeződésének felbomlásával járhat. Mindezek a hám érésgátlásának a jelei, és mint ilyen – biológiailag – a malignizálódás megnövekedett kockázatát jelentik.

Candidával felülfertőzött elváltozások ismételt megítélése 3 hetes antifungális kezelést követően ajánlott. Csak hisztopatológiai módszerekkel zárható ki a súlyos diszplázia, esetlegesen már fennálló in situ carcinoma. Az in situ carcinoma a malignus daganat incipiens formája. Ekkor a tumor csak a felszíni hámban helyezkedik el, a bazálmembránt nem töri át, tehát invázió még nincs. Noduláris felszín, fehér és vörös területek váltakozása, ulceráció, mással nem magyarázható vérzés, induráltság, mind-mind figyelmeztető jelek, melyek megjelenésekor feltétlenül indokolt a biopszia elvégzése.
A mikroszkópos kép igen változatos, hiperkeratózist, hiper-ortokeratózist, hiperparakeratózist, az epithelium megvastagodását (hiperplázia), olykor azonban hipopláziát, atrófiát, különböző fokú diszpláziát láthatunk. A diszplázia mikroszkópos képe még nem előfeltétele a leukoplákia diagnózisának, viszont egy ulcerált vagy verrucosus leukoplákia mélyén ülő in situ carcinoma esetében már nem használhatjuk a leukoplákia kifejezést. Mindezért széles körű egyetértés alakult ki abban, hogy a leukoplákia kifejezést kizárólagosan klinikai és sohasem patológiai értelemben használjuk.

Differenciáldiagnózis
A leukoplákiák elkülönítése más, hasonló megjelenésű képletektől sokszor igen nehéz, csak hosszú klinikai gyakorlat után lehetséges. Ezért is fontos, hogy a patológiás szájüregi elváltozásokat minden esetben gyakorlott kolléga ítélje meg. A leukoplákiát klinikailag fontos az alábbi kórképektől elkülöníteni: kémiai, mechanikai sérülések, morsicatio, papilloma, akut pseudomembranosus candidiasis, Fordyce-csomó, reaktív hiperkeratózis, leukoödéma, lichen, lichenoid reakciók, lupus erythematosus, linea alba buccalis és submucosus fibrosis.

Kezelés
A leukoplákiák kezelése lehet konzervatív vagy sebészi. A konzervatív kezelés lehet: retinoidok, bleomycin helyi alkalmazása, szisztémásan adott A-vitamin, béta-karotinok, fotodinámiás terápia. Homogén leukoplákiák esetében sokszor az irritatív tényezők kizárása, szoros obszerváció is elégséges (watchfull waiting, wait and see, watch and wait). A sebészeti kezelés lehet szikével, lézerrel (CO2) végzett kimetszés, kryoterápia, elektrokauterrel történő eltávolítás. Az eltávolított anyag szövettani vizsgálata minden esetben kötelező! A legfontosabb a megelőzés: ha a kiváltó tényező (alkohol, dohányzás, egyéb irritáció) megszűnik, az elváltozások közel 30-60%-a komplett remisszióba jut. Magas rosttartalmú ételek, béta-karotin, fokozott zöldségfogyasztás (mediterrán étrend) segíthetnek a leukoplákia kifejlődésének megelőzésében. A betegek 3-6-12 havonkénti kontrollvizsgálata feltétlenül indokolt. A kontrollvizsgálatok alkalmával rögzítjük az elváltozás méretét, színét, esetleges ulcerációt, ezek változásait, a recidívát és az esetleges új léziók jelentkezését.

Dr. Németh Zsolt, dr. Bogdán Sándor
Semmelweis Egyetem Budapest,
Fogorvostudományi Kar
Arc-, Állcsont-, Szájsebészeti és Fogászati Klinika

(Igazgató: Dr. Barabás József egyetemi tanár)