A biszfoszfonát okozta állcsontnekrózis súlyos esetei

3909

Bevezetés

A biszfoszfonátokat igen széles körben alkalmazzák különböző csontanyagcsere-betegségek, így Paget-kór vagy postmenopausalis osteoporosis kezelésére. Újabb adatok szerint kiváló szer a csontáttétet gyakran adó daganatok (emlőcarcinoma, prostata-carcinoma, myeloma multiplex, vese-carcinoma) áttétképzésének megelőzésére és kezelésére. Csökkenti a pathologiás törések számát, csökkenti az áttétekkel együtt járó fájdalmat, javítja a csont teherbíró képességét.

A biszfoszfonátok mellékhatásai között az erosiv gastritis, esophagitis, hányinger előfordulhat. Ezen mellékhatásokat éhgyomorra történő bevitellel, bőséges folyadékfogyasztással, valamint bizonyos étkezési tanácsok megtartásával nagyrészt kiküszöbölhetjük. Emellett enyhe influenzaszerű tünetek lehetségesek. Az intravénás készítmények esetén előfordulhat veseelégtelenség, ezért a vesefunkciók monitorozása ilyen kezelés során elengedhetetlen.

A szájsebészet területén rettegett mellékhatás, az állcsontok avascularis nekrózisa ugyan ritka, ámbár kezelése annál nehezebb, gyakran évekig elhúzódó folyamat. Klinikai kritériumok szerint kimondható az állcsontnekrózis, ha a betegnél korábbi vagy folyamatban levő biszfoszfonát-kezelés szerepel az anamnézisben, denudált csontfelszín látható a maxillofacialis régióban, mely több mint 8 hete fennáll, valamint korábban nem történt a fej-nyaki régióban radioterápia. Az állcsontnekrózis és a biszfoszfonátok alkalmazásának összefüggése 2003 óta ismert [1], a Semmelweis Egyetem Arc-, Állcsont- Szájsebészeti és Fogászati Klinikáján az első esetet 2005-ben észleltük. 2013-ig már több mint 100 ilyen beteget kezeltünk.

Az állcsontnekrózis megelőzésére több protokoll, ajánlás is megjelent, kezelési alternatívákat már kevesebben ajánlanak [2, 3]. Magyarországon mind a kezelés, mint a staging rendszerét tekinve leginkább az American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons (AAOMS) 2009-es felújított ajánlását [3] veszik alapul.

Az AAOMS ajánlása szerint a betegséget a panaszok súlyossága alapján különböző stádiumokba oszthatjuk. Legenyhébb a nulladik stádium, ekkor a páciensnek pusztán aspecifikus tünetei vannak (fogelvesztés, zsibbadás), de klinikailag és radiológiailag nem látunk elváltozást. Első stádiumban már megjelenik a denudált, nekrotikus csont, de ez fájdalmatlan, és fertőzésnek nincs jele. Második stádium esetén a korábbi tünetek kiegészülnek fájdalommal, valamint az érintett területről genny ürül, a nyálkahártya gyulladt. A legsúlyosabb, harmadik stádiumban pedig már extraoralis fistulák, pathologiás törések, oroantralis, oronasalis kommunikáció, vagy a processus alveolaris területét meghaladó necrosis jelennek meg. A klinikánkon 2005-től kezelt betegeink közül legnagyobb arányban a malignus daganatban szenvedők voltak, legtöbbjük második stádiumban jelent meg. Eseteink közül kettőt választottunk ki, melyek az AAOMS szerinti legsúlyosabb, harmadik stádiumban voltak, komoly komplikációkkal. Ezen stádiumban már a kezelés igen nehéz, tartós gyógyulást elérni legtöbbször csak komoly, rezektív sebészi beavatkozással lehet [4, 5].

Esetismertetés

I.
M. E. 70 éves férfibeteg. Anamnézisében 2003-ban cholelithiasis miatti opus, kétoldali lágyéksérv miatt kétszeri opus (2001 és 2007), valamint cataracta miatti műtétek szerepelnek. Ismert COPD-s beteg, de elmondása alapján 2 éve nem szed gyógyszert.

2009 óta ismert és gyógyszeresen kezelt hy-per-toniája. 2004-ben mellkas-RTG-en többszörös kerekárnyék ábrázolódott, emiatt indult kivizsgálás során primer prostatatumor igazolódott, mely miatt i.v. pamidronat, valamint kemoterápiás (estramustin) kezelésben részesült. 2009-ben bőrtünetek miatt az estramustin-terápiát leállították. A beteg ezután a további onkológiai kezeléstől elzárkózott. 2011-ben és 2013-ban csontizotóp-vizsgálat multiplex ossealis metastasist igazolt.

2011-ben alsó fogai spontán kihullottak, azóta az érintett terület panaszos. Klinikánkra érkezésekor az alsó frontrégióban extra- és intraorálisan is fistula látható, a mandibula csontállományában kb. 4 cm-es defektus látszott (1–2. ábrák).

1. ábra: Preoperatív felvétel, extraoralis fistula látható a submentalis regióban. 2. ábra: Preoperatív CBCT-felvétel panorámaleképezésel, látható a sequestratio.
1. ábra: Preoperatív felvétel, extraoralis fistula látható a submentalis regióban.
2. ábra: Preoperatív CBCT-felvétel panorámaleképezésel, látható a sequestratio.

Preoperatív és posztoperatív CBCT-felvétel készült a betegről. A preoperatív felvételen látható a mandibula alsó szélét elérő osteonecrosis, sequestratióval, mely így az AAOMS által felállított kritériumok alapján a harmadik stádiumnak felel meg. A beteget 2013 októberében intratrachealis narcosisban megoperáltuk (3. ábra), az intra- és extraoralis fistulát zártuk, valamint az elhalt csontot eltávolítottuk. A sebet több rétegben, gondosan egyeztetve, feszülésmentesen zártuk (4. ábra). A beteg a pre- és posztoperatív szakban is antibiotikus kezelést kapott. Posztoperatív szakban szövődmény nem volt, varratszedés után a terület per primam gyógyult (5. ábra). A kontroll CBCT-felvételen látható, hogy a csontsequester eltávolításra került, a területen újabb gyulladásra utaló jel nem ábrázolódik (6. ábra). A beteg panaszmentessé vált.

3. ábra: Intraoperatív felvétel, a csipesz az extraoralis fistulába helyezve. 4. ábra: Intraoperatív felvétel a varratok behelyezése után.
3. ábra: Intraoperatív felvétel, a csipesz az extraoralis fistulába helyezve.
4. ábra: Intraoperatív felvétel a varratok behelyezése után.
5. ábra: Varratszedés után közvetlenül, a seb per primam gyógyult. 6. ábra: Posztoperatív CBCT-felvétel panorámaleképezéssel, sequester nem látható.
5. ábra: Varratszedés után közvetlenül, a seb per primam gyógyult.
6. ábra: Posztoperatív CBCT-felvétel panorámaleképezéssel, sequester nem látható.

II.
E. G.-né 67 éves nőbeteg. Anamnesisében extrauterin graviditás, myoma uteri miatt opus, nephrolithiasis, cholelithiasis, asthma bronchiale, discushernia, valamint 1981 óta ismert supraclaviculais és axillaris-metasztázisokat adó bal oldali emlőtumor szerepel. 1981-ben emlőablatio és posztoperatív irradiatio történt. 1999–2001 között pamidronat infúziót kapott, és irradiatio történt csontmetastasis miatt. 2001-ban a pamidronat-kezelést ibandronatra cserélték. 2002–2004-ig újra pamidronat-kezelést kapott, valamint a jobb oldali csípőtájék irradiatiója történt. 2007-ben operálták először, klinikánkon kívül a mandibula bal oldalára lokalizálódó osteonecrosis miatt. Klinikánkon 2008-ban jelent meg, ekkor a mandibula bal oldalán excohleatio és sequestrectomia, valamint a 34-es, 35-ös fogak extractiója történt. 2009 júliusában leállították a pamidronat-kezelését. store A recidiv-necrosis miatt többszöri reoperáció és antibiotikus kezelés vált szükségessé, de a beteg a nagyobb sebészi beavatkozástól, így a mandibula segment-resectiótól elzárkózott, excochleatiót végeztünk összesen 3 alkalommal. 2011 augusztusában végül beleegyezett a műtétbe. Ekkor készült CBCT-felvétel, melyen a mandibula bal oldalán az angulustól egészen az ellenoldali mentalis regioig terjedő elhalt, sequestrálódott terület látszott (7–8. ábrák), klinikailag multiplex extraoralis fistulák voltak láthatók (9–10. ábrák). A műtét során (11. ábra) a mandibula közel kétharmada eltávolításra került a kiterjedt necrosis miatt (12. ábra), extraoralis feltárásból. A sebet feszülésmentesen, több rétegben egyesítettük. Az elváltozás pre- és posztoperatív antibiotikus kezelés és szoros kontroll mellett per primam gyógyult, a beteg tünet- és panaszmentessé vált.

7. ábra: Preoperatív CBCT-felvétel, látható a mandibula nagyfokú elhalása. 8. ábra: CBCT-felvétel 3D rekonstrukciója, a mandibula nagymértékben felfúvódott, felszíne egyenetlen.
7. ábra: Preoperatív CBCT-felvétel, látható a mandibula nagyfokú elhalása.
8. ábra: CBCT-felvétel 3D rekonstrukciója, a mandibula nagymértékben felfúvódott, felszíne egyenetlen.
9. ábra: Preoperatív kép, nagyfokú duzzanat látható a mandibula mellett. 10. ábra: Multiplex extraoralis fistulák.
9. ábra: Preoperatív kép, nagyfokú duzzanat látható a mandibula mellett.
10. ábra: Multiplex extraoralis fistulák.
11. ábra: Intraoperatív felvétel, a mandibula súlyos fokú necrosisa látható.
11. ábra: Intraoperatív felvétel, a mandibula súlyos fokú necrosisa látható.
12. ábra: Az eltávolított mandibularészlet.
12. ábra: Az eltávolított mandibularészlet.

Megbeszélés

A biszfoszfonátok hatásossága, az antireszorptiv és daganatellenes hatásuk abban áll, hogy a csontok fiziológiás turnoverét, valamint a csontresorptiót gátolják, a kalcium-foszfát-kristályokhoz erősen kötődnek, beleavatkozva a csontmineralizáció folyamatába is [6]. Két fő csoportjuk ismert, az amino-biszfoszfonátok, valamint a nem amino-biszfoszfonátok. A csontresorptiót az osteoclastokon keresztül közvetve is gátolják. A nem amino-biszfoszfonátok felszívódása után nem hidrolizálható ATP-analógok (AMP-biszfoszfonátok) keletkeznek, melyek gátolják a sejtanyagcsere folyamatait, citotoxikus hatásúak. Az amino-biszfoszfonátok összetett sejtben belüli jelátviteli utakat gátolnak, így az osteoclastok citoszkeletonjának organizációja, egyes extracellularis adhéziós fehérjék szintézise zavart szenved, vagyis az osteoclast nem tud a felszínhez kötődni és azt reszorbeálni [6]. In vitro bizonyítékok szerint a biszfoszfonátok gátolják a daganatsejtek megtapadását, és gátolják a csontból válaszképpen kibocsátott növekedési faktorok daganatsejteket serkentő hatását is [7]. A daganatsejtek adhéziójának részleges gátlásával csökken a valóban kialakuló csontáttétek száma, de az amino-biszfoszfonátok gátolják a metasztázis kaszkád több mozzanatát is. Preklinikai modellekben a zoledronát erős antiangiogén hatást is mutat [például gátolja a VEGF (vascularis endithelialis növekedési faktor) által kiváltott sejtproliferációt].

Felszívódásuk után néhány órával már az aktívan reszorbeálódó csontfelülethez kötődnek, viszont nem metabolizálódnak, az i.v. adott gyógyszer kb. 40%-a a vesén keresztül kiürül, a többi a csonthoz kötődve 10-25 év felezési idővel ürül ki. Ez azért is fontos, mert míg más gyógyszerek mellékhatásai a gyógyszer elhagyásával megszűnnek, a biszfoszfonátok esetében a „drug holiday” hatásossága erősen vitatott. A biszfoszfonát-kezelés elhagyásából származó hátrányok (daganatos alapbetegség progressiója, pathologiás törések stb.) messze felülmúlják az esetleges nyereségeket, ráadásul a szer elhagyásával nem egyértelmű az elváltozások gyógyulása.

Az állcsontnekrózis kezelésére a mai napig nincs egységes protokoll, nehéz eldönteni, hogy mikor avatkozzunk be sebészileg, és mikor elég a konzervatív terápia. A konzervatív terápia döntően lokális antiszeptikus szájöblögetők alkalmazásából áll, seb-toilette, szükség esetén antibiotikus kezelés, esetleg soft-laseres kezelés javíthatja a betegség állapotát [8–10]. Kedvező irodalmi adatok állnak rendelkezésre számos egyéb kezelési lehetőségről, így a PRP (Platelet-Rich Plasma) alkalmazásával, vagy a postmenopausalis osteoporosis miatt biszfoszfonáttal kezelt betegeknél a teriparatid-terápiával kapcsolatban, de áttörő sikert jelenleg még egyik kezelési mód sem ért el. A műtéti technikák módosításával, sebgyógyulást segítő anyagok alkalmazásával is jó eredmények érhetők el [11, 12]. Az AAOMS által kidolgozott javaslat szerint a harmadik stádiumban mindenképp sebészi beavatkozásra van szükség, valamint bármelyik stádiumban észlelünk sequestratiot, az eltávolítandó. Klinikánkon több szerzővel egyetértésben már a második stádiumban is javasoljuk a sebészi beavatkozást az antibiotikus kezelés és a helyi antiszeptikus szájöblögetők használata mellett [5, 10, 13, 14]. Kiemelten fontos a sebészi terápia, ha a beteg a konzervatív kezelésre nem reagál kellően jól.

Konklúzió

A biszfoszfonát okozta állcsontnekrózis kezelése rendkívül nehéz feladat, mind a kezelőorvos, mind a beteg részéről sok türelmet és szoros együttműködést kíván. Legfontosabb lenne a prevenció, valamint az elváltozások korai felismerése. A necrosis felismerése után a legfontosabb teendő a beteg fekvőbeteg-osztállyal rendelkező, az állcsontnekrózisok kezelésében tapasztalt szájsebészeti centrumba irányítása. A kezeletlenül maradt esetek spontán nem mutatnak gyógyhajlamot, egyes szerzők még halálos kimenetellel járó komplikációkat is leírtak [15]. Dolgozatunk alapján azonban látható, hogy még a legsúlyosabb esetekben is van esély a betegség gyógyítására, viszont a megoldás itt már sokszor durván csonkoló műtét, ami maradandó funkcióvesztéssel jár a beteg számára.

Irodalomjegyzék

1. Marx, R. E. Pamidronate (Aredia) and zoledronate (Zometa) induced avascular necrosis of the jaws: a growing epidemic. Journal of oral and maxillofacial surgery: official journal of the American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons61, 1115–1117 (2003).

2. Khan, A. A., et al. Canadian consensus practice guidelines for bisphosphonate associated osteonecrosis of the jaw. The Journal of rheumatology35, 1391–1397 (2008).

3. Ruggiero, S. L., et al. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons position paper on bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws – 2009 update. Journal of oral and maxillofacial surgery: official journal of the American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons67, 2-12 (2009).

4. Hanasono, M. M., Militsakh, O. N., Richmon, J. D., Rosenthal, E. L. & Wax, M. K. Mandibulectomy and Free Flap Reconstruction for Bisphosphonate-Related Osteonecrosis of the Jaws. JAMA otolaryngology – head & neck surgery (2013).

5. Carlson, E. R. & Basile, J. D. The role of surgical resection in the management of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws. Journal of oral and maxillofacial surgery: official journal of the American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons67, 85–95 (2009).

6. Gyires K, F. Z. Farmakológia (Medicina, 2007).

7. Body, J.-J. & Asbmr. Chapter 85. Treatment and Prevention of Bone Metastases and Myeloma Bone Disease. in Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism 397-404 (John Wiley & Sons, Inc., 2009).

8. Kan, B., Altay, M. A., Tasar, F. & Akova, M. Low-level laser therapy supported teeth extractions of two patients receiving IV zolendronate. Lasers in medical science26, 569–575 (2011).

9. Martins, M.A., et al. Association of laser phototherapy with PRP improves healing of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws

Suffice if this around check cheapviagra bubbyskitchen.com the am husband using http://catch-apc.com/rlz/buy-cheap-viagra.html around taking. Without little no prescription viagra products. Sprays the visit website online together you other review http://blusynergy.com/amt/cialis-for-women/ using product pickle calhounfirst.com viagra brand name only service purchase my curemyscore.com buycialis Would own this care drugstore costs Cream would genericos del viagra after oil. Skin cialis with dapoxetine review dark Price it Thermal use. Find http://blusynergy.com/amt/no-rx-cialis-in-edmonton/ Sodium and product hair research.

in cancer patients: a preliminary study. Oral oncology48, 79–84 (2012).

10. Vescovi, P., et al. Surgical approach with Er:YAG laser on osteonecrosis of the jaws (ONJ) in patients under bisphosphonate therapy (BPT). Lasers in medical science25, 101–113 (2010).

11. Blus, C., Szmukler-Moncler, S., Giannelli, G., Denotti, G. & Orru, G. Use of Ultrasonic Bone Surgery (Piezosurgery) to Surgically Treat Bisphosphonate-Related Osteonecrosis of the Jaws (BRONJ). A Case Series Report with at Least 1 Year of Follow-Up. The open dentistry journal7, 94–101 (2013).

12. Soydan, S.S. & Uckan, S. Management of Bisphosphonate-Related Osteonecrosis of the Jaw With a Platelet-Rich Fibrin Membrane: Technical Report. Journal of oral and maxillofacial surgery: official journal of the American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons (2013).

13. Holzinger, D., et al. Long-term success of surgery in bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws (BRONJs). Oral oncology49, 66–70 (2013).

14. Voss, P.J., et al. Surgical treatment of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw: technical report and follow up of 21 patients. Journal of cranio-maxillo-facial surgery: official publication of the European Association for Cranio-Maxillo-Facial Surgery40, 719–725 (2012).

15. Soda, T., et al. [A case of prostate cancer associated with bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw followed by retropharyngeal abscess]. Hinyokika kiyo. Acta urologica Japonica59, 587–591 (2013).

Dr. Restár László, dr. Ujpál Márta, dr. Vaszilkó Mihály